In vitro, des chercheurs réduisent la trisomie 21 au silence

Généralement empreints de sécheresse et de rigueur, les titres des articles scientifiques ne rendent souvent pas justice à la profondeur des expériences qu'ils décrivent ni à l'ingéniosité des chercheurs qui les ont effectuées. C'est le cas d'une étude publiée ce mercredi 17 juillet dans la revue Nature. Son titre, "Translating dosage compensation to trisomy 21", masque bien le petit exploit qu'a réalisé l'équipe américano-canadienne qui en est l'auteur : réduire, in vitro, la trisomie 21 au silence. Autrefois connue sous le nom affreux de "mongolisme", la trisomie 21 est une anomalie chromosomique : au lieu de se trouver en deux exemplaires dans les cellules, le chromosome 21 y est présent trois fois (d'où le nom de trisomie). Ce chromosome surnuméraire crée une surdose de gènes et des molécules dont ces derniers commandent la production, surdose qui entraîne, chez les personnes porteuses de la trisomie, un certain nombre d'anomalies physiques et, surtout, un retard cognitif.

Dans cette étude de Nature, les chercheurs sont parvenus non pas à retirer ce chromosome de trop mais à l'inactiver. Et pour ce faire, ils se sont simplement servis d'un mécanisme naturel à l'œuvre chez la moitié des êtres humains peuplant cette Terre, les femmes. Le sexe de chacun d'entre nous est déterminé par une paire de chromosomes dits sexuels, XY chez ces messieurs, XX chez ces dames. Mais le chromosome X ne sert pas qu'à "dire" le sexe : il porte de nombreux autres gènes. Or, on s'aperçoit, en regardant l'exemple masculin, qu'une seule copie de ce chromosome suffit. Le "problème" des femmes, c'est qu'elles en portent deux, ce qui est donc un de trop. Pour empêcher que, comme dans le cas de la trisomie 21, ce chromosome surnuméraire ne provoque une surdose, un des deux membres de la paire est donc mis entre parenthèses. Très tôt dans le développement de l'embryon féminin, un des deux chromosomes produit, via un gène nommé Xist, une grande quantité d'ARN non codant qui va littéralement enrober le chromosome et le recroqueviller, un peu comme une araignée entoure sa proie d'un cocon de soie. Le chromosome X inactivé se retrouve à terme sur une voie de garage, collé à la paroi du noyau cellulaire, sous la forme de ce que les biologistes appellent un corpuscule de Barr.



Pour leur expérience, les chercheurs ont tout d'abord prélevé des cellules d'un patient trisomique et les ont reprogrammées en cellules souches, afin de pouvoir ensuite les différencier à leur guise en tout type de cellules. Puis ils ont effectué une sorte de "copier-coller" en prenant le gène Xist et en l'insérant dans un des trois chromosomes 21. En l'espace de quelques jours, ce gène a fait son travail et emmailloté ce chromosome surnuméraire. Ce dernier a fini sur la touche, transformé en corpuscule de Barr. Les auteurs de l'étude ont ensuite procédé à plusieurs examens pour vérifier l'efficacité du processus. Ils se sont notamment intéressés à deux gènes portés par le chromosome 21 : le gène de l'enzyme DYRK1A dont la surexpression semble liée à l'apparition du retard mental chez les trisomiques et le gène de la protéine APP qui, surproduite, explique le risque accru qu'ont les personnes atteintes de trisomie 21 de développer la maladie d'Alzheimer. Dans les deux cas, les gènes ont été pour tout ou partie réprimés.

L'expérience est élégante mais, ainsi que me l'a expliqué Jean-Maurice Delabar, directeur de recherches au CNRS et responsable d'une équipe à l'unité de Biologie fonctionnelle et adaptative (université Paris-Diderot) qui travaille sur la trisomie 21, "il ne faut pas s'imaginer qu'on va demain, comme par enchantement, inactiver le chromosome supplémentaire chez les personnes atteintes de trisomie 21". Il souligne que, tout comme pour le second chromosome X des femmes, dont l'inactivation n'est jamais totale, le procédé n'est pas complètement efficace. Au niveau de la cellule, en passant de trois à deux chromosomes actifs, on pourrait s'attendre à une réduction d'expression des gènes d'un tiers. Or, comme le fait remarquer M. Delabar, "dans l'étude, cette réduction est plutôt de l'ordre de 20 %". Le chercheur français veut surtout retenir dans cette étude l'outil qu'elle fournit pour examiner les chemins qu'emprunte la trisomie pour dérégler le bon fonctionnement des cellules et de l'organisme.

Les auteurs de l'article sont d'ailleurs sur la même longueur d'onde et restent prudents quand ils évoquent une application thérapeutique de leur technique. A ma demande, Jean-Maurice Delabar s'est tout de même projeté dans l'hypothèse où cette stratégie d'inactivation chromosomique serait viable : "Le principal problème dans la trisomie 21 étant cognitif, m'a-t-il expliqué, on peut imaginer de cibler les populations neuronales. On sait depuis plusieurs années que le cerveau produit en continu des neurones au cours de la vie : on pourrait faire en sorte de remplacer un certain nombre de neurones surexprimant des protéines par des neurones qui en expriment une quantité normale. Une petite fraction peut éventuellement suffire à provoquer des améliorations. On est dans la science-fiction mais c'est une possibilité future." Si cela se concrétise, on se souviendra probablement de cet article de 2013 comme de celui qui, après la thérapie génique, a ouvert la voie à la thérapie chromosomique.