Natural Killer : l'immunité fortement stimulée par inhibition d'un gène

L'inhibition d'un gène pourrait stimuler la réponse immunitaire en rendant les cellules Natural Killer (NK), des tueuses de bactéries, hypersensibles à tout élément étranger. Un paradoxe puisque ce gène, appelé Ncr1, était considéré comme un activateur de l'immunité. Cette découverte pourrait déboucher sur de nouvelles thérapies.
Une étude menée par Éric Vivier et Sophie Ugolini du centre d'Immunologie de Marseille-Luminy (Université Aix-Marseille) vient de mettre en évidence chez la souris un gène qui, muté, stimule les défenses immunitaires pour mieux lutter contre les tumeurs et les infections virales.

Alors que ce gène était connu pour activer une des premières lignes de défense de l'organisme (les cellules Natural Killer ou NK), son inactivation rend paradoxalement ces cellules NK hypersensibles aux signaux d'alerte envoyés par les cellules malades.

Ces nouvelles données, essentielles pour comprendre le fonctionnement de ces cellules clés de l'immunité, pourraient ouvrir une nouvelle voie thérapeutique contre les infections. Elles suggèrent aussi que la fonction des cellules NK doit être finement régulée pour garantir une réaction immunitaire optimale. Le détail de ces travaux est publié dans la revue Science datée du 20 janvier 2012.

Pour mieux comprendre, reprenons depuis le début. Notre organisme subit les attaques d'une multitude de particules infectieuses (microbes, virus…) qui gravitent dans notre environnement quotidien. Pour lutter contre ces attaques, différentes cellules immunitaires sont activées : en premier lieu les cellules de l'immunité innée, qui progressivement, laissent la place aux lymphocytes mémoires B et T de l'immunité dite adaptative.

Les cellules NK font partie de cette première ligne de défense de l'organisme. Elles sont capables de tuer sélectivement les cellules tumorales ou infectées par des microbes tout en sécrétant des messagers chimiques, appelées cytokines, qui stimulent et orientent la réponse des lymphocytes B et T.

Suite à un vaste programme de génétique lancé il y a quelques années, les chercheurs sont parvenus à mettre en évidence un gène dont l'inactivation induit une augmentation de la fonction des cellules NK.

Ce gène, appelé Ncr1, contribue à la fabrication du récepteur NKp46 présent à la surface des cellules NK. De façon surprenante, il est connu depuis plusieurs années comme activant les NK.

« Les cellules NK franchissent différentes étapes de développement avant de faire face à des micro-organismes ou des cellules tumorales, explique Sophie Ugolini, coresponsable de cette publication. Sans ce récepteur, les cellules NK sont plus réactives et donc plus efficaces lorsqu'elles rencontrent des agresseurs de l'organisme. »

Pour tester le potentiel thérapeutique de leur découverte, les chercheurs ont bloqué le récepteur NKp46 à l'aide d'un médicament (en l'occurrence un anticorps monoclonal). Comme dans leurs expériences de génétique, ce traitement qui empêche la liaison de leur ligand naturel sur NKp46 rend les cellules NK beaucoup plus efficaces.

« Désormais notre objectif est d'explorer plus avant les mécanismes biologiques sous-jacents et de travailler en collaboration avec l'industrie biopharmaceutique et l'hôpital pour évaluer le potentiel médical de ce nouveau type de traitement, notamment pour les patients dont le système immunitaire est déjà très affaibli comme les malades atteints d'un déficit immunitaire et les patients ayant subi une greffe de moelle ou une chimiothérapie anticancéreuse », conclut Éric Vivier.

Des chercheurs du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy ont réussi à doper la première ligne de défense du système immunitaire des mammifères. Il s’agit de cellules tueuses rendues plus efficaces chez des souris contre les virus ou les cellules de tumeurs en rendant un gène inactif.

Comme leur nom l’indique, les cellules Natural Killer (NK) de notre système immunitaire sont là pour tuer, sans faire dans la dentelle. Elles font en effet partie de la première ligne de défense de notre organisme, cette immunité innée qui lutte contre les intrus et qui prépare le terrain pour une seconde ligne de défense, plus sophistiquée, qui fourbit ses armes en fonction du profil de l’ennemi. C’est l’immunité adaptative, réponse immunitaire spécifique et qui garde en mémoire les profils des ennemis combattus.

Au lancement de leur programme de génétique il y a plusieurs années, Eric Vivier, Sophie Ugolini et leurs collègues du CMIL voulaient savoir s’il était possible de «sélectionner des fonctions NK différentes de la normale», comme l’explique Eric Vivier sur le site du CIML (Inserm/CNRS/Université Aix Marseille).
De fait, ces chercheurs ont repéré un gène qui, inactivé, rendait les cellules NK plus efficaces. Les souris deviennent alors résistantes à des maladies virales auxquelles elles succombaient auparavant. Elles luttaient aussi plus efficacement contre les cellules tumorales.

Ce gène code pour un récepteur (NKp46) présent à la surface des cellules NK. Curieusement, le gène était connu pour être un activateur de cellules tueuses. Les premiers résultats obtenus montrant des NK renforcées alors que ce gène était inactivé, paraissaient donc contre-intuitifs. Pourtant, le fait de bloquer ce gène au cours du développement des cellules NK leur permet d’être plus fonctionnelles, expliquent les chercheurs.

Alors pourquoi de telles tueuses n’existent pas à l’état naturel? Parce que leur action a un coût, ont constaté les chercheurs, qui publient leurs travaux cette semaine dans la revue Science. La sur-activation des cellules NK se fait au détriment de l’immunité adaptative. La lutte contre les virus est meilleure dans un premier temps mais la capacité de mémorisation du système immunitaire en pâtit, précisent les chercheurs de Marseille. L’évolution a fait son choix et conservé le plus avantageux pour les mammifères : l’immunité adaptative.

Cependant, les résultats obtenus sur les souris pourraient déboucher sur des applications thérapeutiques bien spécifiques. L’équipe de Vivier et Ugolini a réussi à bloquer le récepteur NKp46 avec un médicament (un anticorps monoclonal). Un tel traitement permettrait de stimuler les défenses de personnes dont l’immunité spécifique est déjà affaiblie, comme les patients ayant subi une greffe de moelle ou les personnes atteintes du sida.