Pourquoi un vaccin contre le VIH a été "partiellement efficace"

Un test clinique en 2009 avait montré qu’un vaccin était partiellement efficace contre le VIH. Pourquoi a-t-il fonctionné chez certaines personnes et pas chez d’autres ? Des chercheurs viennent de montrer que deux anticorps peuvent jouer un rôle fondamental. L’un empêcherait le virus de rentrer dans les cellules, mais cet effet pourrait être annulé par un second. Une analyse plus poussée est prévue, et pourrait ouvrir la voie à un nouveau vaccin plus fiable.

L’espoir était né en 2009, en Thaïlande. En septembre de cette année-là, des chercheurs annonçaient avoir conçu pour la première fois un vaccin pouvant protéger partiellement l’Homme du VIH, le virus du Sida, dans un test clinique nommé RV144. Cependant, seuls 31,2 % des sujets vaccinés (des personnes alors séronégatives au virus du Sida) avaient été en mesure de contrer la maladie, alors que pour des vaccinations plus classiques, l’efficacité dépasse généralement les 95 %. Un premier pas venait d’être franchi, mais de nombreuses questions restaient en suspens.

Comment le vaccin a-t-il fonctionné ? Est-ce grâce à des anticorps, à des cellules particulières du système immunitaire ? Et pourquoi seul un tiers des individus a été protégé ? Grâce à une collaboration internationale de grande ampleur, les chercheurs commencent enfin à entrevoir des pistes de réponse, expliquées dans le New England Journal of Medicine.

Après la réussite partielle de la vaccination, 246 volontaires de cette première expérience ont accepté de se soumettre à de nouveaux tests. Parmi eux, 41 avaient été infectés entretemps par le VIH, et 205 étaient restés séronégatifs au virus du Sida. Après de longues recherches, les scientifiques ont focalisé leur attention sur 6 variables particulières pour déterminer le rôle des anticorps de la famille des immunoglobulines A (IgA) ou G (IgG) ainsi que des lymphocytes T, cellules du système immunitaire ciblées par le virus.

Dans le lot, seuls deux de ces marqueurs ont montré un lien entre leur taux et l’infection par le VIH. D’abord, l’anticorps V1V2, de la grande famille des IgG, qui cible les régions variables 1 et 2 de l’enveloppe virale. Les patients qui présentaient les taux les plus élevés étaient moins susceptibles d’avoir été infectés (43 % de risques en moins). En se liant au virus, V1V2 pourrait l’empêcher de s’attacher aux cellules-hôtes qu’il convoite, et donc bloquer son action et sa réplication.

En revanche, le second anticorps pourrait faciliter l’expansion du virus. Les personnes infectées présentaient des taux de l’IgA C1 (qui cible un autre antigène de l’enveloppe virale appelé région constante 1) plus élevés que les individus séronégatifs. Il a été montré que lorsque C1 se liait au virus, les risques d’infection augmentaient de 54 %. Le vaccin aurait-il pu stimuler la propagation d’un virus mortel ? Étrange et inquiétant.

Le problème pourrait être plus complexe. Les scientifiques supputent que C1 pourrait annuler les effets protecteurs de V1V2. Barton Haynes, de l’université Duke (États-Unis), l’un des auteurs de ce travail, émet l’hypothèse que face à ce virus vicieux, le système immunitaire peut mettre en place un équilibre entre les mécanismes qui luttent contre les pathogènes et ceux visant à éviter les dégâts causés par une immunité trop agressive. Il compare cette situation à celle qui consisterait à conduire une voiture en appuyant simultanément sur l’accélérateur et le frein.

Tout ceci n’est pour l’heure que supposition. Les scientifiques ne peuvent pas encore affirmer que les anticorps soient directement impliqués dans la protection ou la facilitation de l’infection par le VIH. Ils pourraient bien être simplement les intermédiaires d’une machinerie plus sophistiquée.

Des études ultérieures sont donc prévues pour mieux cerner tous les mécanismes. Dans un éditorial paru simultanément à l’étude, les auteurs précisent que ces expériences risquent d’être très difficiles à mener, mais qu’elles sont nécessaires. Car si elles sont réussies, elles pourraient enfin ouvrir la voie à un vaccin contre le Sida vraiment efficace. Avec au bout la perspective d'éradiquer complètement la maladie...

Le chercheur marseillais Erwann Loret et son équipe sont à l’origine d’un vaccin thérapeutique contre le Sida dont les premiers essais cliniques chez l’Homme auront lieu à Marseille en octobre prochain. Déjà testé chez le macaque, le produit avait alors très bien fonctionné, avec même un cas de rémission de la maladie pour un des sept singes. En sera-t-il autant chez l’Homme ? Le scientifique explique ses ambitions à Futura-Sciences.

Quarante-huit. Ils seront 48 candidats à la vaccination contre le VIH, divisés en quatre groupes de 12. Ces patients séropositifs recevront trois injections d’un vaccin thérapeutique dans l’espoir de proposer une alternative aux trithérapies dont les contraintes et les effets secondaires posent problème. La vaccination aura lieu au centre d’investigation clinique du CHU Conception à Marseille.

La première étape (phase I/IIa) de ce projet, annoncé par la Société d’accélération du transfert de technologie du sud-est (SATT) dont les actionnaires sont l’université d’Aix-Marseille et l’Assistance publique des hôpitaux de Marseille (AP-HM), sera de s'assurer de l’innocuité du vaccin, éprouvé chez l’animal mais jamais testé chez l’Homme. En parallèle, il s’agira également de déterminer la dose efficace, celle qui sera utilisée ultérieurement dans une phase IIb au cours de laquelle 80 malades (répartis en deux groupes de 40) recevront le principe actif ou un placébo. Avant une hypothétique phase III, à plus large échelle, si les résultats et les moyens financiers sont au rendez-vous.

Dans le cas d’une infection au VIH, comme pour le cas des cancers, les scientifiques sont autorisés à travailler et à tester leurs produits directement sur des volontaires déjà malades. Dans le cadre de cet essai clinique, il sera proposé à des patients séropositifs d’arrêter leur trithérapie pendant 2 mois après les trois injections du vaccin.

Le grand public perçoit un vaccin comme un traitement préventif, à l’instar de ceux contre la grippe ou la tuberculose. Toutefois, dans le cas de maladies à évolution lente comme le Sida, il est tout à fait envisageable que ce genre de thérapie puisse être à la fois thérapeutique (pour des personnes déjà infectées) et préventive (pour celles qui ne le sont pas encore). Rappelons le cas célèbre du vaccin contre la rage mis au point par Louis Pasteur, qui prévient l’apparition des symptômes mais qui soigne également, comme il l’avait fait avec le petit Joseph Meister, enfant de 9 ans, déjà infecté par le virus après avoir été mordu par un chien enragé.

Le traitement développé par Erwann Loret et ses collègues de la faculté de pharmacie du campus Timone, à Marseille, se base sur l’inactivation par le système immunitaire de la protéine virale Tat au niveau extracellulaire, sécrétée par les cellules infectées par le VIH. Elle protège l’hôte indésirable en empêchant les macrophages et lymphocytes T cytotoxiques de débarrasser l’organisme des cellules contaminées.

Le chercheur explique à Futura-Sciences le mode d’action de son produit. « La piste de la vaccination à base de Tat a déjà été exploitée chez l’Homme, mais sans succès. Les chercheurs italiens derrière ce projet ont commis l’erreur de croire que n’importe quel variant de la protéine en guise d’antigène induisait la synthèse d’anticorps neutralisants. Or ce n’est pas le cas. Nous venons en revanche de montrer dans le Journal of Biological Chemistry que notre vaccin, à base du principe actif Tat Oyi, pouvait induire cette réponse immunitaire qui bloque la protéine virale en générant ces fameux anticorps neutralisants. »

Pour que cet essai soit un succès, les résultats doivent remplir les critères fixés par OnuSida, qui exige que la virémie (le taux de virus dans le sang) reste indétectable pour au moins 30 % des patients vaccinés. Les trithérapies actuelles ne permettent pas de détruire le VIH, simplement de le pousser à se tapir dans des cellules en attendant son heure. Il se retrouve en quantité tellement faible dans l’organisme que les tests ne peuvent pas le repérer. Mais après 3 à 4 semaines sans médicament, la virémie atteint des seuils détectables. L’objectif est donc, après vaccination, de continuer à ne plus détecter le VIH chez les patients, pour leur éviter la plupart des contraintes et des effets secondaires des traitements.

Le potentiel d’un tel vaccin est connu depuis des années. « En 2006, nous avons publié dans Retrovirology une étude similaire chez le macaque, reprend Erwann Loret. Plusieurs singes ont été infectés par le SHIV, un hybride entre le virus du Sida humain et celui des autres primates. Après 56 jours, les cellules infectées par le SHIV étaient devenues indétectables uniquement chez les macaques vaccinés avec Tat Oyi. » Une preuve de l’efficacité du modèle.

Mais il y a mieux ! « L’un des macaques a fait ce que l’on appelle une rétroséroconversion, avec une virémie détectable. » Le singe était devenu séronégatif, à l'image de ces 23 femmes gabonaises dans les années 1980, comme l’explique la légende de la photo ci-dessous. « Un nouveau variant du SHIV, plus agressif, a été réinjecté à ce macaque. Après un léger épisode de séropositivité quelques semaines plus tard, le macaque se débarrassait encore du virus. »

Mais pourquoi un vaccin ? La question se pose depuis que de nombreuses tentatives ont échoué dans le passé. Pour le chercheur, c’est la seule solution qui permet de toucher un maximum de malades. « C’est la méthode la moins chère, car deux ou trois injections suffisent pour guérir un patient, alors qu’un traitement antirétroviral demande une prise quotidienne sur du très long terme. » Des moyens qui dépassent ceux des pays en voie de développement, les plus affectés par la maladie.

« Depuis 15 ans d’efforts et de programmes internationaux, seule une minorité de femmes dans le monde ont accès lors de leur accouchement à un antiviral qui réduit la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant de 25 % à 1 %. Il s’agit pourtant de la prise d’un antiviral lors d’une seule journée. Dans ce contexte, il est illusoire de prétendre fournir la dose quotidienne de trithérapie nécessaire pour les 33 millions de personnes infectées dans le monde avec un suivi médical même réduit, souligne Erwann Loret. La vaccination est la seule approche thérapeutique envisageable contre le Sida au niveau mondial. Il y a une quarantaine d’années, l’OMS a démontré qu’avec seulement deux ou trois injections d’un vaccin efficace on pouvait éradiquer une maladie virale comme la variole en une dizaine d’années. »

Et pourquoi un vaccin thérapeutique plutôt que préventif ? Pour des considérations éthiques se défend le scientifique : « un vaccin préventif contre le Sida doit d’abord démontrer qu’il soigne. En Thaïlande, il y a 2 ans, on a testé un produit contenant deux principes actifs qui n’avaient rien donné dans des protocoles thérapeutiques. Ce vaccin n’aurait jamais dû être testé car il y a eu des contaminations qui peut-être n’auraient jamais eu lieu sans cet essai ». Effectivement, l’illusion de la protection pousse parfois à ne plus appliquer correctement toutes les règles. C’est d’ailleurs ce que craignent certains spécialistes à la suite de la probable autorisation de mise sur le marché du Truvada aux États-Unis, qui limite mais n’empêche pas les risques de contamination.

Trois ans après la réussite partielle d’un vaccin contre le Sida, les scientifiques s’interrogent toujours pour comprendre les raisons du succès. Ils viennent de franchir une nouvelle étape en constatant que l’efficacité du traitement dépend de deux mutations situées dans une région particulière du virus appelée V2.

L’histoire se poursuit. Elle a commencé en 2009 lors d’une vaccination contre le VIH entreprise en Thaïlande auprès de plus de 16.000 personnes. L’opération fut un succès relatif, car si le traitement n’avait protégé que 31 % des patients, il s’agissait de la première thérapie contre le Sida qui montrait des résultats aussi prometteurs.

Pourquoi une efficacité seulement partielle ? Les scientifiques continuent l’enquête pour répondre à cette intrigante question. Des premiers éléments rapportés il y a quelques mois révélaient que les patients immunisés présentaient des anticorps V1V2 qui empêchaient le virus de pénétrer dans les cellules. Cette protéine cible les régions variables 1 (V1) et 2 (V2) de l’enveloppe du VIH.

Une nouvelle étude parue dans Nature démontre que la solution réside très probablement à ce niveau-là. Elle soutient en effet que le vaccin doit surtout son efficacité à deux mutations présentes dans la région V2.


Dans cette recherche, 110 des volontaires de l’essai clinique précédent ont été de nouveau recrutés. Parmi eux, 44 ont attrapé le virus malgré la vaccination, tandis que 66 autres sont tombés malades après n’avoir reçu qu’un placébo. Les chercheurs de l'US Military HIV Research Program ont alors analysé 936 séquences d’ADN viral chez ces sujets afin de déceler les particularités des souches de VIH ayant infecté chacun des patients.

Ils partent du postulat suivant : les personnes traitées par placébo n’ayant pas été immunisés, on retrouve chez eux tous les variants viraux. En revanche, les sujets vaccinés ont quant à eux développé une résistance contre certaines souches qu’on ne devrait pas détecter dans leur organisme, car le traitement induit une pression de sélection sur les différentes formes du VIH.

Leur idée se vérifie puisque les virus ne sont pas tout à fait les mêmes dans les deux groupes, et cette différence intervient au niveau de deux sites de la région V2. Effectivement, les personnes ayant reçu le vaccin avaient 80 % de risques en moins d’être infectées par les variants du VIH présentant ces mutations. En revanche, elles n’étaient pas protégées contre les autres souches virales, expliquant pourquoi elles ont malgré tout été contaminées.

Désormais, la question qui se pose est de savoir comment améliorer le ciblage de V2 pour développer des vaccins plus efficaces encore. À n’en pas douter, les scientifiques vont tenter d’y apporter une réponse. Affaire à suivre, donc…

Un vaccin curatif contre le VIH testé sur l'homme à Marseille

MARSEILLE (AFP) - Les essais cliniques d'un vaccin curatif contre le sida vont commencer à Marseille auprès de 48 séropositifs volontaires, un nouvel espoir dans la lutte contre le virus même s'il faut rester "très prudent", a annoncé mardi le professeur Erwann Loret, à l'origine de l'expérimentation.

"Ce n'est pas la fin du sida. Ce n'est même pas le début de la fin du sida", souligne le chercheur, même si l'espoir est, à terme, de remplacer la trithérapie, aux effets secondaires souvent très lourds, par une piqûre.

"Pour les patients, ne plus avoir à prendre une trithérapie, ce serait déjà un progrès", estime M. Loret, qui présentait, mardi à l’hôpital de la Conception, l'essai clinique autorisé le 24 janvier par l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM).

Le Pr Jean-François Delfraissy, directeur de l'agence nationale de recherche sur le sida (ANRS) prône également la prudence: "Il faut être prudent dans les messages que nous donnons aux patients et au grand public", a-t-il déclaré au cours d'une conférence de presse téléphonique.

"Si tout marche bien, on peut imaginer que certains patients contrôleront leur virus", a expliqué le Pr Delfraissy. Il a toutefois estimé que le vaccin marseillais n'allait "pas remplacer la trithérapie", mais seulement permettre de "s'en passer pendant quelques mois".

La cible des essais marseillais est une protéine dénommée Tat (pour "transactivating", ndlr). Chez les personnes séropositives, elle joue le rôle de "garde du corps des cellules infectées", explique le professeur. Or, leur organisme n'est capable ni de la reconnaître, ni de la neutraliser, ce que le vaccin testé vise à permettre.

Quarante-huit patients séropositifs et sous thrithérapie participeront à l'étude. Les essais commenceront dans quelques semaines, le temps de sélectionner les volontaires, de leur expliquer les risques de l’expérience et d'obtenir leur consentement éclairé.

Ils seront ensuite divisés en quatre groupes de 12: trois recevront les vaccins à des doses différentes, le quatrième un placebo. Le tout sera fait en "double aveugle", c'est-à-dire sans même que la responsable du protocole sache qui a reçu quel traitement.

Les premières ébauches de résultats sont attendues d'ici cinq mois.

Les patients seront vaccinés trois fois, à un mois d'intervalle. Puis ils devront arrêter leur trithérapie pendant deux mois. "Si au bout de ces deux mois, la virémie (le taux de virus dans le sang, ndlr) est indétectable", alors l'étude remplira les critères établis par l'Onusida, précise le professeur Loret.

En cas de succès, la troisième phase de l'étude pourra commencer: élargir le nombre de personnes vaccinées pour arriver à un échantillon statistiquement significatif. Ce seront alors 80 personnes qui participeront aux tests, une moitié recevant le vaccin, l’autre un placebo.

Il faudra donc encore plusieurs années pour savoir si ce vaccin constitue ou non une avancée.

Pour Marie Suzan, présidente régionale de l'association Aides de lutte contre le sida, il est donc sage "d'attendre de voir ce que cela va donner, il est trop tôt pour s'emballer".

"Beaucoup d'essais vaccinaux existent, et très peu accèdent à l'étape supérieure. Je voudrais appeler à la prudence, même s'il est normal que les malades s'accrochent à cet espoir", souligne-t-elle, ajoutant "qu'aujourd'hui, il ne faut pas perdre de vue que le seul moyen d'aller bien, c'est la trithérapie, un traitement très efficace".

Un fait que ne nie pas le professeur Loret, qui affirme cependant que "le vaccin est la seule approche thérapeutique viable". Parce que, explique-t-il, "rendre la trithérapie accessible à 40 millions de personnes touchées, c'est louable, mais probablement peu réaliste".

En 2011, dans le monde, 34 millions de personnes vivaient avec le VIH, et 2,5 millions de personnes ont été contaminées. Depuis sa découverte, le virus a fait, à ce jour, plus de 30 millions de morts, et l'on estime que chaque année 1,8 million de personnes meurent du VIH/sida, selon l'Organisation mondiale de la santé.